近日，CFDA组织制定了《生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)》，该《指导原则》适用于生物制品的原液、制品或中间产品等的稳定性研究设计、结果的剖析等。关于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应凭据产品的特点开展相应的研究。
4月15日，国家食品药品监督治理总局在其官网上宣布通告指出，为指导生物制品的稳定性研究事情，CFDA组织制定了《生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)》(以下简称指导原则)，自宣布之日起施行。以下是通告原文：
该《指导原则》适用于生物制品的原液、制品或中间产品等的稳定性研究设计、结果的剖析等。关于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应凭据产品的特点开展相应的研究。
2014年12月25日，药品审批中心宣布了《生物制品稳定性研究技术指导原则》征求意见稿(以下简称征求意见稿)。《征求意见稿》指出生物制品稳定性研究结果是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装质料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。稳定性研究是贯串于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容。
别的，此前有业内人士注意到《征求意见稿》与以往的指导原则差别，很少用具体的数字。笔者比照了《征求意见稿》和《指导原则》发明，在最终宣布的《指导原则》的最后一部分名词解释中"加速稳定性研究"的解释中多出了具体数字37℃。不过，这小小的改动对整个《指导原则》的灵活性影响甚微。
该《指导原则》的出台对生物医药行业具有重要的意义，因为相较于化药、中药，生物制品性质较为特殊，很难套用化药、中药的指导原则进行实际操作。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
一、前言
稳定性研究是贯串于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容，是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装质料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、制品或中间产品等的稳定性研究设计、结果的剖析等。关于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应凭据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应切合国家药品治理相关划定的要求。
二、研究内容
开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或计划，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果剖析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究(恒久稳定性研究)、加速稳定性研究和强制条件试验研究。恒久稳定性研究可以作为设定产品生存条件和有效期的主要依据。加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离生存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和生存条件简直定提供支持性数据。
稳定性研究历程中接纳的检测要领应经过验证，检测历程需合理设计，应尽量制止人员、要领或时间等因素引入的试验误差。恒久稳定性研究接纳要领应与产品放行检测用要领相一致;中间产品或原液及制品加速、强制条件试验检测用要领应凭据研究目的和样品的特点接纳合理、敏感的要领。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积生存时间对最终产品稳定性的影响。
(一)样品
研究样品通常包括原液、制品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不可连续操作而需生存一准时间的中间产品也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致(即具有代表性)，批量应至少满足稳定性研究的需要。研究用制品应来自差别批次原液。制品稳定性研究应接纳与实际贮存相同的包装容器与密闭系统;原液或中间产品稳定性研究可以接纳与实际应用相同的材质或质料的容器和密封系统。
稳定性研究中可以凭据检测样品的代表性，合理的设计研究计划，减少对部分样品的检测频度或凭据产品特点(如规格)选择部分代表性检测项目。原则上，浓度纷歧致的多种规格的产品，均应凭据要求划离开展稳定性研究。
(二)条件
稳定性研究应凭据研究目的和产品自身特性对研究条件进行摸索和优化。稳定性研究条件应充分考虑到今后的贮存、运输及其使用的整个历程。凭据对种种影响因素(如温度、湿度、光照、重复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件)的开端研究结果，制定恒久、加速和强制条件试验等稳定性研究计划。
1.温度
恒久稳定性研究的温度条件应与实际生存条件相一致;强制条件试验中的温度应抵达可以视察到样品爆发降解并凌驾质量标准的目的;加速稳定性研究的温度条件一般介于恒久与强制条件试验之间，通？梢苑从Σ房赡芏唐谄胗谑导噬嫣跫的情况。
2.湿度
如能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则差别湿度条件下的稳定性研究可以省略;不然，需要开展相关研究。
3.重复冻融
关于需冷冻生存的原液、中间产品，应验证其在多次重复冻融条件下产品质量的变革情况。
4.其他
光照、振动和氧化等条件的研究应凭据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计。
另外，液体制剂在稳定性研究中还应考虑到产品的安排偏向，如正立、倒立或水平安排等。
模拟实际使用情况的研究应考虑产品使用、存放的方法和条件，如注射器多次插入与抽出的影响等。关于一些生物制品，如用于多次使用的、单次给药时间较长的(如静脉滴注)、使用前需要配制的、特殊情况中使用的(如高原低压、海洋高盐雾等情况)、以及保存配制或稀释历程的小容量剂型等特殊使用情况的产品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。
(三)项目
考虑到生物制品自身的特点，稳定性研究中应接纳多种物理、化学和生物学等试验要领，针对多个研究项目对产品进行全面的剖析与检定。检测项目应包括产品敏感的，且有可能反应产品质量、宁静性和/或有效性的考查项目，如生物学活性、纯度和含量等。凭据产品剂型的特点，应考虑设定相关的考察项目，如注射用无菌粉末应考察其水分含量的变革情况;液体剂型应接纳适宜的要领考察其装量变革情况等。对年度检测时间点，产品应尽可能进行检测项目的全面检定。
1.生物学活性
生物学活性检测是生物制品稳定性研究中的重点研究项目。一般情况下，生物学活性用效价来体现，是通过与参考品的比较而获得的活性单位。研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质。另外，还需要关注应用参考品的一致性和其自身的稳定性。同时，可依据产品自身的特点考虑体内生物学活性、体外生物学活性或其他替代要领的研究。
2.纯度
应接纳多种原理的纯度检测要领进行综合的评估。降解产品的限度应凭据临床前研究和临床研究所用各批样品剖析结果的总体情况来制定。恒久稳定性研究中，发明有新的降解产品泛起或者是含量变革凌驾限度时，建议对其进行鉴定，同时开展宁静性与有效性的评估。关于不可用适宜要领鉴定的物质或不可用通例剖析要领检测纯度的样品，应提出替代试验要领，并证明其合理性。
3.其他
其他一些检测项目也是生物制品稳定性研究中较为重要的方面，需在稳定性研究中加以关注。如，含量、外观(颜色和澄清度，注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等。添加剂(如稳定剂、防腐剂)或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如果开端稳定性试验有迹象标明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性研究中加以监测。稳定性研究中还应考虑到包装容器和密封系统可能对样品具有潜在的不良影响，在研究设计历程中应关注此方面。
(四)时间
恒久稳定性研究时间点设定的一般原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。如果有效期(生存期)为一年或一年以内，则恒久稳定性研究应为前三个月每月检测一次，以后每三个月一次。在某些特殊情况下，可灵活调解检测时间，好比，基于开端稳定性研究结果，可有针对性的对产品变革剧烈的时间段进行更密集的检测。原则上，恒久稳定性研究应尽可能做到产品缺乏格为止。产品有效期的制定应凭据恒久稳定性研究结果设定。强制和加速稳定性研究应视察到产品缺乏格。
申报临床试验阶段的稳定性研究，应可以说明产品的开端稳定性情况。申报生产上市时，稳定性研究应为贮存条件和有效期(生存期)的制定提供有效依据。
(五)运输稳定性研究
生物制品通常要求冷链生存和运输，对产品(包括原液和制品)的运输历程应进行相应的稳定性模拟验证研究。稳定性研究中需充分考虑运输路线、交通工具、距离、时间、条件(温度、湿度、振动情况等)、产品包装情况(外包装、内包装等)、产品安排情况和监控器情况(温度监控器的数量、位置等)等。稳定性研究设计时，应模拟运输时的最差条件，如运输距离、振动频率和幅度及脱冷链等。通过验证研究，应确认产品在运输历程中处于拟定的生存条件下可以坚持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定生存条件下对产品质量的影响。关于需要冷链运输的产品，应对产品脱离冷链的温度、次数、总时间等制定相应的要求。
(六)结果的剖析
稳定性研究中应建立合理的结果评判要领和可接受的验收标准。研究中差别检测指标应划分进行剖析;同时，还应对产品进行稳定性的综合评估。
同时开展研究的差别批次的稳定性研究结果应该具有较好的一致性，建议接纳统计学的要领对批间的一致性进行判断。同一批产品，在差别时间点收集的稳定性数据应进行趋势剖析，用以判断降解情况。验收标准的制定应在考虑到要领学变异的前提下，参考临床用研究样品的检测值对其进行制定或修正，该标准不可低于产品的质量标准。
通过稳定性研究结果的剖析和综合评估，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的生存条件和有效期(生存期)。
三、标示
凭据稳定性研究结果，需在产品说明书或标签中明确产品的贮存条件和有效期。不可冷冻的产品需另行说明。若产品要求避光、防湿或制止冻融等，建议在种种容器包装的标签中和说明书中注明。关于多剂量规格的产品，应标明开启后最长使用期限和安排条件。关于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮存条件和最长贮存期。
四、名词解释
降解产品：产品在贮存历程中随时间爆发变革而爆发的物质。这种变革可能爆发在产品生产历程中或贮存历程中 ，如脱酰胺、氧化、聚合、卵白质水解等。
中间产品：生产历程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。
有效期：产品可供临床正常使用的最大有效期限(天数、月数或年数)。该有效期是凭据在产品开发历程中进行稳定性研究获得的贮存寿命而确定。
生存期：原液和中间产品等在适宜的贮存条件下可存放的时间。
恒久稳定性研究：实际贮存条件下开展的稳定性研究，用于制定产品的有效期和原液的生存期。
加速稳定性研究：高于实际贮存温度条件下的稳定性研究。通常是指37℃或室温。
强制条件试验：影响较为剧烈的条件下进行的稳定性研究，如高温、光照、振动、重复冻融、氧化等。
